CRIZANLIZUMAB 10 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 100 mg
Retiré du marché le : 29/01/2021
Dernière révision : 13/10/2020
Taux de TVA : 0%
Laboratoire exploitant : NOVARTIS PHARMA
Source :
Le crizanlizumab est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives (CVO) récurrentes chez les patients atteints de drépanocytose âgés de 16 ans et plus, ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée. Il peut être administré en association avec de l'hydroxyurée/de l'hydroxycarbamide (HU/HC) ou en monothérapie chez les patients chez qui le traitement par HU/HC est inapproprié ou inadéquat.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité aux produits de cellules Ovariennes de Hamster Chinois (CHO).
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées à la perfusion
Dans les études cliniques, des réactions liées à la perfusion (définies comme survenant dans les 24 heures) ont été observées chez 2 patients (1,8%) traités par le crizanlizumab 5 mg/kg. Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment fièvre, frissons, nausées, vomissements, fatigue, étourdissements, prurit, urticaire, sueurs, essoufflement ou respiration sifflante. En cas de réaction grave, le crizanlizumab doit être interrompu et un traitement approprié doit être mis en place.
Interférence avec les analyses de laboratoire : numération plaquettaire automatisée
Une interférence avec la numération plaquettaire automatisée (formation d'agrégats plaquettaires) a été observée chez des patients traités par le crizanlizumab dans les études cliniques, en particulier lors de l'utilisation de tubes contenant de l'EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique). Ce phénomène pourrait conduire à une impossibilité d'évaluation ou à une sous-estimation de la numération plaquettaire. Aucun élément n'indique que le crizanlizumab entraîne une réduction de la quantité de plaquettes circulantes ou qu'il exerce un effet pro-agrégant in vivo.
Afin de limiter le risque d'interférence avec les analyses de laboratoire, il est recommandé de réaliser l'analyse dès que possible (dans les 4 heures suivant la prise de sang) ou d'utiliser des tubes citratés. Si nécessaire, la numération plaquettaire peut être estimée par frottis sanguin.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients) dans le groupe crizanlizumab 5 mg/kg étaient arthralgie, nausées, douleurs dorsales, pyrexie et douleurs abdominales. Des cas sévères de pyrexie et d'arthralgie ont été observés (chacun 0,9%).
Tableau des effets indésirables
Le tableau 1 liste les effets indésirables sur la base des données issues de deux études : l'étude pivot SUSTAIN et une étude avec un seul bras, en ouvert, évaluant la pharmacocinétique/pharmacodynamie et la sécurité d'emploi du médicament. L'utilisation du crizanlizumab en association avec l'HU/HC n'a pas entraîné de différence significative au niveau du profil de sécurité.
Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, avec les effets les plus fréquents en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Tableau 1 Effets indésirables observés lors des études cliniques
| Classe de systèmes d'organes | Fréquence | Effet indésirable |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Douleur oropharyngée |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausées, douleurs abdominales* |
| Fréquent | Diarrhée, vomissements | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Prurit* |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquent | Arthralgie, douleurs dorsales |
| Fréquent | Myalgie, douleurs thoraciques musculo- squelettiques | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Pyrexie |
| Fréquent | Réaction au site de perfusion* | |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Fréquent | Réaction liée à la perfusion |
| *Les catégories suivantes contiennent les termes préférentiels MedDRA suivants : − Douleurs abdominales : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, douleurs abdominales basses, inconfort abdominal et sensibilité abdominale − Prurit : prurit et prurit vulvovaginal − Réaction au site de perfusion : extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion et gonflement au site de perfusion | ||
Description d'effets indésirables sélectionnés
Immunogénicité
Dans les études cliniques, des anticorps anti-crizanlizumab induits par le traitement ont été détectés de manière transitoire chez 1 patient (0,9%) parmi les 111 ayant reçu crizanlizumab 5 mg/kg.
Aucun signe d'altération de la pharmacocinétique ou du profil de sécurité n'a été mis en évidence avec le développement d'anticorps anti-crizanlizumab.
Population pédiatrique
La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les patients âgés de 16 et 17 ans devraient être les mêmes que chez les adultes. La sécurité d'emploi de crizanlizumab a été évaluée chez 3 patients âgés de < 18 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe C.4 du PUT).
INTERFERENCE avec les analyses de laboratoire : numération plaquettaire automatisée
- Afin de limiter le risque d'interférence avec les analyses de
laboratoire, il est recommandé de réaliser l'analyse dès que possible
(dans les 4 heures suivant la prise de sang) ou d'utiliser des tubes
citratés. Si nécessaire, la numération plaquettaire peut être estimée
par frottis sanguin.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du crizanlizumab chez la femme enceinte. Selon les données issues des études effectuées chez l'animal, crizanlizumab peut entrainer la perte du foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du crizanlizumab pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyens de contraception.
Pour aider à déterminer les effets chez les femmes enceintes, les professionnels de santé sont encouragésà signaler tous les cas de grossesse et de complications pendant la grossesse (à partir de 105 jours avant la dernière période menstruelle) à l'aide de la fiche de déclaration de grossesse disponible dans le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe C.5 du PUT).
Allaitement
On ne sait pas si le crizanlizumab est excrété dans le lait maternel après administration. Il n'existe pas de données concernant les effets du crizanlizumab sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait.
Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par le crizanlizumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet du crizanlizumab sur la fertilité chez l'Homme. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité induit par le traitement par le crizanlizumab (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Les interactions entre le crizanlizumab et d'autres médicaments n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques. Les anticorps monoclonaux ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Par conséquent, les médicaments qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs des CYP450 ne devraient pas affecter la pharmacocinétique du crizanlizumab. Dans les études cliniques, l'HU/HC n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du crizanlizumab chez les patients.
Aucun effet sur l'exposition aux médicaments administrés de manière concomitante n'est attendu du fait des voies métaboliques des anticorps monoclonaux.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la drépanocytose.
Posologie
La dose recommandée du crizanlizumab est de 5 mg/kg administrés sur une période de 30 minutes par perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 2, puis toutes les 4 semaines.
Le crizanlizumab peut être administré seul ou en association avec de l'hydroxyurée/hydroxycarbamide (HU/HC).
En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être administré dès que possible.
− Si le crizanlizumab est administré dans les 2 semaines suivant la dose oubliée, l'administration doit être poursuivie conformément au schéma d'administration initial du patient.
− Si le crizanlizumab est administré plus de 2 semaines après la dose oubliée, l'administration doit être poursuivie toutes les 4 semaines par la suite.
Populations particulières
Patients âgés
Le crizanlizumab n'a pas été étudié chez les patients âgés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la pharmacocinétique du crizanlizumab chez les adultes n'est pas affectée par l'âge.
Insuffisance rénale
Sur la base des résultats pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du crizanlizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été établies. Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme (c'est-à- dire dégradation en peptides et en acides aminés) et une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du crizanlizumab chez les enfants âgés de 6 mois à 16 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée du crizanlizumab chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois dans l'indication de la prévention des crises vaso-occlusives récurrentes.
Mode d'administration
Crizanlizumab doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) solution pour injection ou de glucose à 5% avant administration.
La solution diluée doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Elle ne doit pas être administrée en injection rapide ou bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Durée de conservation :
Flacon non ouvert 18 mois
Solution diluée
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation, depuis le début de la préparation de la solution diluée pour perfusion jusqu'à la fin de la perfusion, a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (jusqu'à 25°C) et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
D'un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, dont 4,5 heures à température ambiante (jusqu'à 25°C) à partir du début de la préparation jusqu'à la fin de la perfusion, sauf si la dilution a été réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Crizanlizumab doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) solution pour injection ou de glucose à 5% avant administration.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques.
Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés en cas de suspicion de surdosage.
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments utilisés en hématologie, Code ATC : B06AX01.
Mécanisme d'action
Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé IgG2 kappa sélectif qui se lie à la P- sélectine avec une haute affinité et bloque l'interaction avec ses ligands, y compris le ligand 1 de la glycoprotéine P-sélectine. Crizanlizumab peut également dissocier le complexe préformé P- sélectine/PSGL-1. La P-sélectine est une molécule d'adhésion exprimée sur les cellules endothéliales activées et les plaquettes. Elle joue un rôle essentiel dans le recrutement initial des leucocytes et l'agrégation des plaquettes sur le site de la lésion vasculaire pendant l'inflammation. Dans l'état pro- inflammatoire chronique associé à la drépanocytose, la P-sélectine est surexprimée et les cellules endothéliales et sanguines circulantes sont activées et deviennent hyperadhérentes. L'adhérence multicellulaire médiée par la P-sélectine est un facteur clé dans la pathogenèse de la vaso-occlusion et des crises vaso-occlusives (CVO). Des taux élevés de P-sélectine sont retrouvés chez les patients atteints de drépanocytose.
Il a été démontré que la fixation à la P-sélectine, à la surface des cellules endothéliales activées et des plaquettes, bloque efficacement les interactions entre les cellules endothéliales, les plaquettes, les globules rouges et les leucocytes, prévenant ainsi la vaso-occlusion.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques, le traitement par crizanlizumab 5 mg/kg a entraîné une inhibition dose- dépendante, immédiate et prolongée de la P-sélectine (mesurée ex vivo) chez des patients atteints de drépanocytose.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité de crizanlizumab, avec ou sans HU/HC, a été évaluée dans l'étude pivot SUSTAIN, d'une durée de 52 semaines, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle, multicentrique conduite chez des patients atteints de drépanocytose présentant des antécédents de crises vaso-occlusives (CVO).
Dans cette étude, la définition des CVO correspondait aux crises entraînant une consultation médicale, ce qui inclus tous les épisodes douloureux aigus sans autre cause qu'un événement vaso-occlusif nécessitant une consultation médicale et un traitement par opioïdes par voie orale ou parentérale ou par anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie parentérale. Le syndrome thoracique aigu, la séquestration hépatique, la séquestration splénique et le priapisme (nécessitant une consultation médicale), par définition, étaient également considérés comme des CVO.
Un total de 198 patients atteints de drépanocytose âgés de 16 à 63 ans (inclus ; âge moyen de 30,1 ± 10,3 ans), quel que soit leur génotype drépanocytaire (dont HbSS [71,2%], HbSC [16,2%], HbSbêta0-thalassémie [6,1%], HbSbêta+-thalassémie [5,1%], et autres [1,5%]) et qui présentaient des antécédents de 2 à 10 CVO au cours des 12 derniers mois (62,6% et 37,4% des patients avaient présenté respectivement 2 à 4 CVO et 5 à 10 CVO) ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 pour recevoir crizanlizumab 5 mg/kg, crizanlizumab 2,5 mg/kg ou un placebo. La majorité des patients étaient Noirs ou Afro-américains (91,9%). Les patients ont reçu crizanlizumab avec (62,1%) ou sans (37,9%) HU/HC. La
randomisation était stratifiée selon l'utilisation d'HU/HC (O/N) et le nombre de CVO au cours des 12 derniers mois (2 à 4, 5 à 10). Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments pour soulager la douleur (par exemple paracétamol, AINS et opioïdes) et à recevoir des transfusions occasionnelles selon les besoins. Les patients participant à un programme transfusionnel au long cours (séries pré-planifiées de transfusions à des fins prophylactiques) ont été exclus de l'étude.
Le traitement par le crizanlizumab 5 mg/kg a entraîné un taux annuel médian de CVO plus faible de 45,3% versus placebo (différence absolue médiane selon la méthode de Hodges-Lehmann de -1,01 versus placebo, IC à 95% [-2,00 ; 0,00]), ce qui était statistiquement significatif (p = 0,010). Les taux annuels médians de CVO non compliquées (toutes les CVO définies ci-dessus, à l'exception du syndrome thoracique aigu, de la séquestration hépatique, de la séquestration splénique et du priapisme) et de journées d'hospitalisation étaient respectivement plus faibles de 62,9% et 41,8% dans le groupe crizanlizumab 5 mg/kg versus le groupe placebo. Les CVO survenues pendant l'étude ont été évaluées par un comité d'analyse indépendant.
Les principaux résultats d'efficacité de l'étude pivot SUSTAIN sont résumés dans les Tableaux 2 et 3.
Tableau 2 Résultats de l'étude clinique SUSTAIN dans la drépanocytose
| Événement | Crizanlizumab 5 mg/kg (N = 67) (médiane standard) | Placebo (N = 65) (médiane standard) | Modification vs placebo | Différence médiane selon la méthode de Hodges- Lehmann (IC à 95%) | Valeur de p (somme des rangs de Wilcoxon) |
| Critère | 1,63 | 2,98 | -45,3% | -1,01 | 0,010 |
| d'évaluation | (-2,00 ; 0,00) | ||||
| primaire | |||||
| Taux annuel de | |||||
| CVO | |||||
| Critères d'évaluation secondaires | |||||
| Taux annuel de | 4,00 | 6,87 | -41,8% | 0,00 | 0,450 |
| journées | (-4,36 ; 0,00) | ||||
| d'hospitalisation | |||||
| Taux annuel de | 1,08 | 2,91 | -62,9% | -1,00 | - |
| CVO non | (-1,98 ; 0,00) | ||||
| compliquées | |||||
| Conformément au protocole, le critère d'évaluation primaire (taux annuel de CVO entraînant une consultation médicale) et le principal critère d'évaluation secondaire (taux annuel de journées d'hospitalisation) ont été les seuls pour lesquels la significativité statistique a été testée. | |||||
L'effet clinique démontré dans l'analyse d'efficacité primaire a été étayé par de multiples analyses supplémentaires, incluant une régression binomiale négative sur les évaluations des investigateurs avec une méthode conservatrice pour gérer les données manquantes en raison de l'arrêt précoce du traitement sur la base des résultats dans le groupe placebo (RR = 0,74, IC à 95% : 0,52 ; 1,06).
Dans le groupe crizanlizumab 5 mg/kg, des réductions cliniquement significatives du taux annuel de CVO ont été observées dans les sous-groupes importants (utilisation d'HU/HC, 2 à 4 ou 5 à 10 CVO au cours des 12 derniers mois et génotypes HbSS ou non-HbSS ; voir le tableau 3).
Tableau 3 Taux annuel de CVO chez les patients - analyses en sous-groupes
| Sous-groupe | Crizanlizum ab 5 mg/kg (N = 67) (médiane standard) | Placebo (N = 65) (médiane standard) | Modificatio n vs placebo | Différence médiane selon la méthode de Hodges- Lehmann (IC à 95%) | |
| Oui | N = 42 2,43 | N = 40 3,58 | -32,1% | -1,01 (-2,44 ; 0,00) | |
| Utilisation d'HU/HC | |||||
| Non | N = 25 1,00 | N = 25 2,00 | -50,0% | -1,02 (-2,00 ; 0,00) | |
| Nombre de CVO au cours des 12 derniers mois | 2-4 CVO | N = 42 1,14 | N = 41 2,00 | -43,0% | -0,05 (-1,56 ; 0,01) |
| 5-10 CVO | N = 25 1,97 | N = 24 5,32 | -63,0% | -2,74 (-5,00 ; -0,83) | |
| Génotypes drépanocytaires, y compris HbSC | HbSS | N = 47 1,97 | N = 47 3,01 | -34,6% | -1,01 (-2,18 ; 0,00) |
| Non-HbSS | N = 20 0,99 | N = 18 2,00 | -50,5% | -1,01 (-2,01 ; 0,00) |
La proportion de patients sans CVO et ayant terminé l'étude a plus que doublé dans le groupe crizanlizumab 5 mg/kg versus placebo (22% vs 8% ; odds ratio [IC à 95%] : 3,57 [1,20 ; 10,63]). Une différence similaire a également été observée dans les sous-groupes importants (utilisation d'HU/HC, génotype).
Le traitement par crizanlizumab 5 mg/kg a également été associé à un délai médian de survenue de la première CVO trois fois plus long selon l'estimation de Kaplan-Meier versus placebo (4,07 mois vs 1,38 mois ; HR = 0,495, IC à 95% : 0,331 ; 0,741) (Figure 1) et à un délai médian entre la randomisation et la survenue de la deuxième CVO deux fois plus long versus placebo (10,32 mois vs 5,09 mois ; HR = 0,534, IC à 95% : 0,329 ; 0,866).
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première CVO
70
60
50
40
30
Crizanlizumab
5 mg/kg Placebo
Nombre de patients à risque67 49 41 35 30 26 24 20 18 17 16 15 7 0 65 37 23 21 17 13 12 9 8 6 5 4 1 0
Temps (mois)
Population pédiatrique
L'efficacité de crizanlizumab chez les patients âgés de 16 et 17 ans devrait être la même que chez les adultes. Trois patients (2,7%) âgés de moins de 18 ans ont été traités par crizanlizumab 5 mg/kg dans les études cliniques.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le crizanlizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la drépanocytose (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Absorption
Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale de crizanlizumab (Tmax) était de 1,92 heure à l'état d'équilibre après l'administration intraveineuse de 5 mg/kg sur une période de 30 minutes chez des patients atteints de drépanocytose.
Distribution
La distribution du crizanlizumab est typique des anticorps humains endogènes à l'intérieur des espaces vasculaire et extracellulaire. Le volume de distribution (Vz) était de 4,26 litres après une perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg de crizanlizumab chez des volontaires sains.
Biotransformation
Les anticorps sont principalement éliminés par protéolyse par des enzymes lysosomales dans le foie en petits peptides et acides aminés.
Élimination
Chez les volontaires sains, la demi-vie (T½) d'élimination terminale moyenne était de 10,6 jours et la clairance moyenne était de 11,7 ml/h à la dose de 5 mg/kg de crizanlizumab. Chez les patients atteints de drépanocytose, la T½ d'élimination moyenne pendant l'intervalle entre deux administrations était de 7,5 jours.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition au crizanlizumab (valeurs moyennes de la Cmax, de l'ASCdernière ou de l'ASCinf) a augmenté de manière non linéaire sur l'intervalle de doses allant de 0,2 à 8 mg/kg chez les volontaires sains.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients avec un DFGe compris entre
35 et 202 ml/min/1,73 m², aucune différence cliniquement importante de la pharmacocinétique du crizanlizumab n'a été retrouvée entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de crizanlizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été établies. Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme (c'est-à- dire dégradation en peptides et en acides aminés) et une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n'a pas été évaluée.
Le crizanlizumab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une sensation vertigineuse, de la fatigue et une somnolence peuvent survenir après l'administration de crizanlizumab.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de réactivité tissulaire croisée et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Au cours de l'étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, l'administration de crizanlizumab à des singes cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/dose une fois toutes les 4 semaines (correspondant à au moins 13,5 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines) a été globalement bien tolérée. Aucune anomalie liée au crizanlizumab n'a été observée pour aucun des critères évalués. A
50 mg/kg, une inflammation minime à modérée des vaisseaux de multiples tissus considérée comme étant une réaction à complexes antigènes-anticorps (anticorps de primate antihumains) a été observée chez 2 animaux sur 10. Un décès a été attribué à une inhalation du contenu gastrique après une réaction liée à la perfusion médiée par une hypersensibilité dépendante des anticorps anti-médicament.
Les effets pharmacologiques du crizanlizumab sur les paramètres hémodynamiques et électrocardiographiques chez le singe cynomolgus ont été évalués dans l'étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines. La fréquence respiratoire et les paramètres neurologiques ont également été évalués. Il n'y a eu aucun effet lié au crizanlizumab sur la pression artérielle ni sur la fréquence cardiaque et les intervalles PR, RR, QRS, QT et QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) sur les électrocardiogrammes (ECG). Aucune anomalie du rythme ni aucune modification qualitative n'a été observée pendant l'évaluation ECG qualitative. Il n'y a eu aucun effet lié au crizanlizumab sur la fréquence respiratoire ni sur aucun des paramètres neurologiques évalués.
Aucune étude formelle de carcinogénicité, de génotoxicité ou de toxicité juvénile n'a été conduite avec le crizanlizumab.
Au cours de l'étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, des singes cynomolgus ont reçu du crizanlizumab une fois toutes les 4 semaines à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg (correspondant à au moins 13,5 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines) il n'y a eu aucun effet indésirable du crizanlizumab sur les organes reproducteurs mâles et femelles.
Au cours d'une étude sur le développement pré- et postnatal conduite chez le singe cynomolgus, des animaux gravides ont reçu une administration de crizanlizumab par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines pendant la période d'organogenèse, à des doses de 10 et 50 mg/kg (correspondant respectivement à environ 2,8 et 16 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg/dose une fois toutes les quatre semaines). Aucune toxicité maternelle n'a été observée. Il y a eu une augmentation des pertes foetales (avortements spontanés ou mort-nés) aux deux doses, plus importantes au troisième trimestre. La cause des pertes foetales chez le singe n'est pas connue mais elle pourrait être due au développement d'anticorps anti-crizanlizumab. Aucun effet sur la croissance et le développement jusqu'à 6 mois post-partum n'a été imputable au crizanlizumab.
Des concentrations sériques mesurables de crizanlizumab ont été observées chez les jeunes singes 28 jours après la naissance, ce qui confirme que le crizanlizumab, comme les autres anticorps IgG, franchit la barrière placentaire.
Les flacons de crizanlizumab sont à usage unique. Préparation de la perfusion
La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé utilisant des techniques aseptiques.
La dose totale et le volume requis de crizanlizumab dépendent du poids corporel du patient ; 5 mg de crizanlizumab est administré par kg de poids corporel.
Le volume à utiliser pour la préparation de la perfusion est calculé à l'aide de l'équation suivante :
| Volume (ml) = | Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite | [5 mg/kg] |
| Concentration de crizanlizumab | [10 mg/ml] |
1. Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml de crizanlizumab (voir le tableau ci-dessous).
| Poids corporel (kg) | Dose (mg) | Volume (ml) | Flacons (n) |
| 40 | 200 | 20 | 2 |
| 60 | 300 | 30 | 3 |
| 80 | 400 | 40 | 4 |
| 100 | 500 | 50 | 5 |
| 120 | 600 | 60 | 6 |
2. Inspecter visuellement les flacons.
- La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des particules sont présentes dans la solution.
- La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre.
3. Retirer un volume égal au volume requis de crizanlizumab d'une poche de perfusion de 100 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) solution pour injection ou de glucose à 5% et le jeter.
- Aucune incompatibilité n'a été observée entre la solution diluée de crizanlizumab et les poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP).
4. Prélever le volume nécessaire de crizanlizumab dans les flacons et injecter lentement dans la poche de perfusion préparée précédemment.
- La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion intraveineuse.
- Maintenir le volume de crizanlizumab ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à 96 ml afin d'obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et 9,6 mg/ml.
5. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS AGITER. Administration
La solution diluée de crizanlizumab doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Aucune incompatibilité n'a été observée entre crizanlizumab et les perfuseurs en PVC, PVC garni de PE, polyuréthane, et les membranes de filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), polyamide (PA) ou polysulfone (PSU).
Après l'administration de crizanlizumab, rincer la ligne de perfusion avec au moins 25 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) solution pour injection ou de glucose à 5%.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecine interne ou aux médecins compétents en maladie du sang.
Solution à diluer pour perfusion.
Liquide incolore à légèrement jaune-brunâtre.
10 ml de solution à diluer pour perfusion dans un flacon en verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle enduit et scellé avec une capsule en aluminium dotée d'un disque en plastique de type flip-off contenant 100 mg de crizanlizumab.
Boîte de 1 flacon.